资深药企人Derek Lowe打击AlphaFold：靠结构猜测做药“纯属自嗨”

在此前潘毅、周耀旗、许东等几位生物信息学范畴的学者曾表明：AlphaFold蛋白质结构数据库此次更新的海量数据中存在着部分效果结构不稳定、不能应用于研讨中等问题。

加拿大蒙特利尔大学MILA试验室唐建教授也向医健AI掘金志表明，AlphaFold猜测出的蛋白质对药物研制的影响有限。

近期，美国一位制药职业的资深专家Derek Lowe博士发文，对外界尤其是媒体热捧的AlphaFold进行了一番吐槽。

Derek Lowe博士结业于杜克大学，在大型制药公司作业了三十余年，从事医治精神分裂症、阿尔茨海默氏症、糖尿病、骨质疏松症和其他疾病的药物发现项目。

Derek Lowe

上星期，Derek Lowe在英国皇家化学学会(Royal Society of Chemistry）的网站上发布了一篇文章。

他旗帜鲜明地指出：AlphaFold不会带来药物研制范畴的改造。

以下为Derek Lowe的文章，雷峰网(大众号：雷峰网)做了不改动本意的收拾。

长期以来，蛋白质结构猜测一向被以为是核算生物学中最困难的问题之一。

可是在曩昔的一两年中，AlphaFold在这方面的作业上获得了显着的前进，猜测出绝大部分人体蛋白质的安排结构。

假如放在十年前，这样的效果就像科幻故事相同。

我并不想否定AlphaFold获得的效果，可是一些新闻报道过错地舆解了AlphaFold这一效果的含义。

咱们并没有在了解“蛋白质为什么会这样折叠”方面获得巨大腾跃。

蛋白质结构通常状况下以线圈、环或片状的形状存在，但为什么不持续深化其间进行研讨？

假如只在现在的层面上进行研讨，将无法发现许多隐秘的答案。

咱们早就具有不计其数的新蛋白质结构猜测效果，绝大部分是正确的。并且，虽然有一些破例，它们好像确实大部分是正确的。

AlphaFold的算法在面临无序的蛋白质区域时会无法正常作业，AlphaFold的整个核算技能都建立在寻觅已知结构的类比上，在没有可比较结构的状况下，AlphaFold也无计可施。

一部分无序的蛋白质在各种蛋白质的影响下能够进行有序摆放，但也有一部分蛋白质在任何条件下都从未呈现过有序的结构。

当蛋白质无法构成有序结构的时分，就超出了AlphaFold的核算才能。

AlphaFold供给了其结构猜测的置信度。深蓝色结构的置信度更高，而黄色和橙色结构的置信度较低

需求着重的是，经过AlphaFold，咱们得到的是蛋白质结构的猜测，而非实在的蛋白质结构。

AlphaFold是很有用的蛋白质猜测办法，但经过X射线、核磁共振或冷冻电镜等办法获取蛋白质的实践数据，才是确认其准确性的仅有办法。

但由于构象的灵活性，即使是实践数据也无法彻底代表其准确性。

这正是媒体报道中夸张AlphaFold蛋白质结构数据库对药物研制影响的当地。

在小分子配体的存鄙人，蛋白质结构会发生改变和滑动，有时纤细有时剧烈，但AlphaFold还无法猜测这些改变。

或许终究能够找到这些问题的算法处理方案，但到现在为止，还没有满足多能够与小分子配体结合蛋白结构。咱们需求的数量十分多。

有大约20种不同的蛋白质侧链需求考虑，但小分子结构的数量如此巨大，相比之下几乎是无限的。

还有一点，听起来很尖锐（虽然这是真的）：在药物研制的进程中，对蛋白质结构的了解，鲜少影响研制进展。

由于研讨者们通常在运用纯蛋白或活细胞进行检测的基础上运转项目。检测数据则代表着化合物是否契合研讨者的要求，以及是否跟着新化合物制作而体现更好。

蛋白质的结构或许会对研讨者们下一步制作什么化合物有所启示，但也或许没有任何协助。

归根到底，来自实在生物体系的实在数字才是最重要的。

跟着药物研制项目的进行，这些数字涵盖了药代动力学、推陈出新和毒理学的检测，这些都无法实在从蛋白质结构水平上处理。

激流之后往往才是终究的瀑布。

新药在最终的临床环节失利，往往是由于咱们挑选了过错的靶点或其他难以预料的原因。

而蛋白质结构猜测对减轻这两种危险都杯水车薪，这便是药物研制的临床失利率高达85%的原因。

蛋白质结构猜测确实是一个十分扎手的问题，但药物研制中面临的危险显着难度更甚。

Derek Lowe这篇文章发布后，也引发了两派读者的评论。

支撑他的读者以为，在研讨中确实应该考虑到柔性蛋白质的影响，由于构象状况的改变需求逐案了解。蛋白质-蛋白质和蛋白质-核酸相互作用对了解该体系也很重要。结构自身无法处理一切问题，在替代试验数据之前，人工智能还有一段路要走。

也有读者不同意Derek Lowe的观念，以为“杰出的结构猜测将大大加速获取经历数据集的进程。”

一位读者表明，“根据结构的规划将是一个约束要素——在一个难以获得结构的环境中。在一个有 AlphaFold的世界中，状况不再如此。此外，能够再次运转AlphaFold，将一个小分子放入并从头折叠它周围的蛋白质。20年前，在我攻读博士学位期间，咱们从前运用sybyl 和autodock来做相同的工作——坦率地说，这些软件东西彻底是废物。传统的药物规划就像瞎子拄着拐杖相同颤颤巍巍，经过根据结构的规划，咱们现在能够看到。它（AlphaFold）曾经不是药物规划的重要组成部分，这一现实与未来怎么发现新药无关。”

有读者以为，根据结构的药物规划活动大大有助于下降失利率。在AlphaFold缺少试验结构的状况下与分子动力学模拟等其他核算办法相结合，远比传统办法要好得多。

不管国内仍是国外，学者们对AlphaFold的点评均是褒贬不一，对其在药物研制中将发生的影响观点也不尽相同。

Derek Lowe的这篇文章，代表的是干流或许传统药企技能专家，面临新技能时一种“天性性”的冲突。

这种现象，和医学影像AI呈现时，医师对AI的吐槽并无差异，本质上是两种专业布景的磕碰和对立。可是，现在的放射科医师也逐步接受了AI帮他们找肺结节。

得到这个问题的答案也很简单，从什么视点对AlphaFold所代表的深度学习技能进行价值评价？

AlphaFold能否为药物研制范畴带来改造性的改变，你会站在哪一边？